הדנ"א אינו רשימה פשוטה של הוראות. בתוך תא, הוא מאוכלס במבנה תלת-ממדי צפוף ומורכב, והיכולת של התא לקרוא גנים מסוימים תלויה במידה רבה באיך שמבנה זה מאורגן. מחקר שפורסם בכתב העת Science מצביע על כך שמבנה זה משנה את הארגון שלו בתאים מוחיים מסוגים שונים אצל אנשים שחוו מחלת אלצהיימר, והשינויים הללו עוקבים אחר שינויים בפעילות הגנטית.
המחקר הופק על ידי מכינת המדע במכון קרנגי מלון, אוניברסיטת פיטסבורג לביופיזיקה ורפואה, ואוניברסיטת וושינגטון, בשותפות עם מכון ברוד של MIT והרווארד, אוניברסיטת קליפורניה בלוס אנג'לס ומרכז אלצהיימר רוש. הפרסום התבצע ב-23 ביולי והחל לחזור ולהרכיב כיסוי תקשורתי חדשני בשבוע זה.
עבור כ-7 מיליון אמריקאים החיים עם אלצהיימר ומשפחותיהם המטפלות, הגישה הכנה והישירה קריטית. זהו מחקר מכני-ביולוגי שמגלה שכבת ביולוגיה שטרם נחקרה דיה ומספק למדע את הכלי להחליט באילו אזורי גנום להתמקד במחקרים הבאים. אין זה מחקר שמבצע שינוי באבחון, בטיפול או בטיפול ההולם כיום.
מעבר לפלאקים ולפתילות
רוב המי שמעקב אחרי מחקרי אלצהיימר מכיר לפחות שתי תסריטות מרכזיות: פלאקי עמילואיד-בטא המצטברים בין נוירונים, ופתילות בטא שנוצרות בתוך תאים. שני המאפיינים נשארים מרכזיים ולעיתים קרובות מניעים יוזמות פיתוח תרופות בעשרות השנים האחרונות.
חסןרוודי מת'יס, פרופסור לעובדן נוירוביולוגיה בפיטסבורג שהוביל את חלק מהמחקר, ראה בתוצאות החדשות תוספת במקום תחליף. הוא אמר בסיכום של אוניברסיטת פיטסבורג לגבי ממצאי המחקר:
החומצטין הוא השילוב של ה-DNA והחלבונים שמארגנים אותו. הטענה היא ששינויים באופן שבו הארגון הזה מתבצע ראוי שיתווסף לתיאור המתקדם של מה הולך ומשבש את תפקוד המוח בלב המחלה — פלאקים ופתילות כאמור.
ג'יאן מא, פרופסור לביולוגיה חישובית באוניברסיטת קרנגי מלון שקבע והנחה את המחקר, תיאר את ההיגיון בדבר ההכרח למצוא לשוניות תלת-ממדיות שמורכבות את ה-DNA ולומדות כיצד תהליכים אלה משפיעים על פעילות גנים, וכן על התפקוד הנוירולוגי.
מדידת קיפול ופעילות באותה תא
המחקר התבסס על דגימות שנלקחו מתרומת מוח לאחר מותה מאזור הקורטקס הפרונטלי, האזור בחלק הקדמי של המוח, שנלקחו מנבדקים שהשתתפו במחקר אורך על דימנציה ומסרו את מוחם למחקר. לפי המכון הלאומי לבריאות, שמימן חלק תחת ההשקעה, הקבוצה ניתחה רקמת מוח מ-20 אנשים בגיל 75 ומעלה, מחציתם חולי אלצהיימר והשאר לא כך.
המהפכה הטכנולוגית היא שהחוקרים מדדו בשלב אחיד שני מדדים בתוך תאים בודדים. באמצעות שיטה שמכונה GAGE-seq, הם תפסו במקביל את ביטוי הגנים ואת מגעי הגנום התלת-ממדיים באותו תא, ושילבו את המידע הזה עם מפות טקסטרומיות שמראות את מיקום הפעילות הגנטית בתוך ריקמת מוח לא מקולקלת. השילוב הזה אפשר לקשר בין ארגון הפיזי של הגנום לפעילות הגנטית תוך שמירה על ההקשר הטבעי של הרקמה.
הם גם פיתחו מודל בינה מלאכותית שנקרא Hicformer, המשלב מידע על רצף ה-DNA עם תכונות של קיפולי גנום רחבים ומפות מגע מקומיות כדי לחזות את פעילויות הגנים בסוגי תאים שונים. Xinyue Lu, סטודנטית לדוקטורט לביולוגיה חישובית שהייתה שותפה להובלת המחקר, תיארה את זה כמכונה חישובית שמאפשרת לשאול כיצד שינויים במבנה הגנום משפיעים על פעילות הגנים.
יאנג ז'אנג, מדען פרויקט במחלקה לביולוגיה חישובית בקרנגי מלון, הסביר מה היתרון שמביא המדידה המשולבת. ז'אנג אמר שזו שיטה לביצוע ניסיונות חישוביים לשאלות של איך קיפולי הגנום המשתנה משפיעים על תפקודי הגנים, בעוד ז'יז'ון דואן, עמית מחקר באוניברסיטת וושינגטון, היה שותף להובלת העניין.
גבולות מטשטשים
ההבדלים המובחנים יש תכונה אחידה. חלקים ניכרים של הגנום מאורגנים באופן בדרך כלל במקטעים שמוגדרים כמתחמים פעילים או לא-פעילים, הנקראים "מחלקות". בתאים של אנשים עם אלצהיימר, הגבולות בין המחלקות הללו היו פחות ברורים, תופעה שהחוקרם מכנים "התמזגות מחלקות מוגברת".
גם סוגי תאים מוחיים שונים הפגינו פחות מגעים מקרוב ומגעים מרוחקים יותר. ההיאחזות של מחלקות הפכה לפחות מובחנת, והכבדה על המתחמים הפנימיים של הגנום נטתה להיות נמוכה יותר, מה שתרם להפחתת הפעילות הכוללת של גנים. מגעים בין גנים לבין אלמנטים רגולטוריים בסביבתם שהיו אמורים להפעיל או לכבות אותם—היו חלשים יותר, בעוד שמגעים בינוניים התחזקו בחלק מהמקרים.
שינויים מבניים אלו נקשרו לירידה של תכניות גנטיות הקשורות לנוירונים וסינפסות, לשינויים בתגובות מטבוליות ודרכי לחצים וכן לתכניות גנטיות הקשורות להזדקנות במיקרוגליה, תאים חיסוניים הממוקמים במוח. כאשר מיפו את השינויים הללו על הרקמה השלמה, התברר שהארגון מחדש של הגנום אינו רק קשור לפעילות גנטית שונה, אלא גם לדרך בה תאי המוח מאורגנים בתוך הרקמה.
הערכת המחקר באופן ענייני
יש לקחת בחשבון כמה מגבלות מול עיניים מלכתחילה, במקום להסתיר אותן. זהו מחקר תצפיתי של רקמות מוח שנלקחו לאחר המוות, כלומר הוא מתאר את המצב הסופי של מחלה המתפתחת במשך עשרות שנים. הוא אינו יכול לקבוע האם השינויים במבנה גנום תורמים או נובעים מאלצהיימר, או משני ההיבטים גם יחד. החוקרים מגדירים את תרומתם כמסגרת שתשמש למחקרים עתידיים לקביעת איזה שינויים במבנה הגנום משפיעים ישירות על המחלה.
המדגם קטן — עשרה תורמים עם אלצהיימר ועוד עשרה ללא — וממוקד באזור מוח אחד בלבד, הקורטקס הפרונטלי. מחקרים אחרים מגלים ששינויים באפיגנומיקה מחריפים את מחלת האלצהיימר באזורים שונים במוח, כך שייתכן שהתוצאות של אזור זה לא מייצגות את כל המוח. ההנחות של מודל Hicformer דורשות אימות מעבדה, והמחקר נתמך על ידי מענקים של המכון הלאומי לבריאות, ללא מימון מהתעשייה.
למי שמקווה שזה יוביל לטיפולים, יש לזכור שהדרך עוד ארוכה ולא מיידית. זיהוי אזורי רגולציה עוד לפני פיתוח תרופות או טיפולים הוא רק תחילת תהליך שנעשה בתהליך המחקר המוקדם, ורק אחרי כן יגיע הפיתוח של טיפולים בפועל.
משפחות שמבקשות כלים לפעולה באופן מיידי יוכלו להישאר עם ההנחיות הרשמיות של המכון הלאומי לזקנה והזיכרון, שמעדכנות על אבחנות, תכנוני טיפול וקליניקות מחקר קליניות. בכל מקרה של שינויים בזיכרון או חששות קרובים, יש לפנות לרופא שיבצע הערכה וימליץ על המשך פעולות. אף ממצא במחקר זה אינו מחליף את ההנחיות הרפואיות המקובלות.
