שיקום מולקולה שנעלמה: שיקום שריר אבודה בחולדות והתגברות הבעיה בעקבות נוגדי חמצון

מהפך במחקר בעכברים

מחקר חדש שפורסם ב-Nature Aging מצא כי חידוש מולקולה שומנית אחת בתוך תאי השריר הצליח להחזיר את שריריהם של עכברים שהיו סובלים מניוון שריר ולמנוע מוות מוקדם שלהם. המולקולה המדוברת, הקרדיוליפין, הפחיתה עם השנים בשני המינים—בעכברים ובבני אדם.

המחקר נערך בשיתוף המרכז לחקר מחלות מטבוליות בסיסיות באוניברסיטת קופנהגן, יחד עם אוניברסיטת דרום דנמרק ועוד יותר מעשרים מכשירים אקדמיים. ההחייאה של הקרדיוליפין לרמות שנוגעות לשני שליש מהנורמה התחילה בתהליך שהחזיר את השרירים במידה רבה למצב תפקודי תקין בעכברים שסבלו מניוון שריר.

אמר מורשה הפרויקט, זכרי גרהרט-היינס, פרופסור בכיר במרכז, שהמחקר מראה כי חידוש הקרדיוליפין משפיע באופן חזק על תפקוד השרירים, לפחות בניסוי על עכברים. המחקר בוחן תיאוריה שיכולה ליישום עתידי בבני אדם, אך מציין כי בשלב זה הדברים הוכחו רק במודלים חיה ובתאים מפוטסים, ולא באנשים עצמם.

מולקולה שמחזיקה את המיטוכונדריה מסודרת

הקרדיוליפין היא שומנית מיוחדת הנמצאת כמעט אך ורק בממברנת הפנימית של המיטוכונדריה, אברוני הייצור של האנרגיה בתא. תפקידה לשמור על המבנה המקורל המתקפל של הממברנה, משהו חיוני לייצור האנרגיה של התא.

כאשר רמות הקרדיוליפין יורדות, תפקוד המיטוכונדריה נפגם. השריר, שאף הוא צורך כמות ניכרת של אנרגיה ומלא במיטוכונדריות, נמצא במיוחד בסיכון. גם שיבושים קטנים במידת ההתפקוד של המיטוכונדריות עלולים להפחית את כוח השריר וסיבולתם. במיטוכונדריות חסרות קרדיוליפין יש פחות ייצור של אנרגיה וכן תפקוד לקוי של איתותים וחומרי בניין שחיוניים לתאים.

ההידלדלות בשריר הקשורה להזדקנות, הנקראת סרקופניה, משפיעה כמעט על כל אדם עם הגיל—השאלה היא כמה מהר וכמה זה משמעותי. היא תורמת לחולשה, נופלים ואובדן עצמאות בקרב קשישים. ככל שהשריר מזדקן, הוא גם עובר תהליך שמוציא אותו מכוח לפעולה של סיבים מהירים יותר, שמייצרים יותר כוח, אך עייפים במהרה, לעומת הסיבים האיטיים שפחות עמידים אך ממירים פחות כוח.

החוקרים גילו כי הפחתת הקרדיוליפין בעכברים צעירים גרמה לאותה תזוזה, המדמה הזדקנות טבעית. בכל המודלים, בשני בני האדם ובעכברים, רמות הקרדיוליפין במיטוכונדריות השריר ירדו עם הגיל ומחלות, acompañפקידע שיבושים מבניים במבנה המיטוכונדריה.

נוגדי חמצון שמסתבכים

התוצאה המפתיעה ביותר סותרת את ההנחות הרווחות על תוספי תזונה מסוג נוגדי חמצון. כאשר רמות הקרדיוליפין יורדות, המיטוכונדריות הפגועות מייצרות יותר ריאקטיב אוקסجين סורס, או ROS. חלקם מואשמים בנזק לתאים, ותוספי תזונה שמכילים נוגדי חמצון משווקים כפתרון לבעיה זו.

במקרה הזה, ה-ROS שימשו כמשדרים, שאותתו הייתה חיונית ליצירת תהליך ההסתגלות—מעבר לסיבים איטיים יותר שמסוגלים לעמוד בעומסים. החוקרים גילו שכאשר נתנו לעכברים תוספי נוגדי חמצון, מצב שריריהם הורע, במקום להשתפר. המסקנה הייתה שהמעבר לסיבים איטיים הוא תגובה ההגנה של הגוף, ולא סימן לכישלון.

אמר פרופסור פאבלי פינגר, מחבר תקדימי ואחד ממובילי המחקר, כי זהו סוג של 'החלפת כוח בשביל הגנה'. הוא תיאר את התהליך כשריר שמסתכן באובדן כוח כדי להגן על עצמו, ובמקרה של העכברים, זה היה תהליך שמקדם תפקוד תאי טוב יותר בטווח הארוך.

עוד מצאו החוקרים כי בעכברים עם רמות נמוכות של קרדיוליפין, נצפתה צריכת סוכר גבוהה יותר, אך בניסוי תווית תזונתית, רוב הסוכר שוקע בנימי השריר לייצור נוגדי חמצון עצמיים, ולא לאנרגיה. במילים אחרות, השריר עשה שימוש בתהליכי ההגנה שלו כדי להתמודד עם הלחצים.

חלבון בשם ERRγ משחק תפקיד מרכזי בארגון מחדש של הסיבים. מחסומים של חלבון זה במיוצרת שריר מעכבים את המעבר לסיבים איטיים, ומרמזים על פוטנציאל לתרופות חדשות. ERRγ הוא קולט-גנים, סוג של חלבונים שנקשרים ל-DNA ומשנים הפעלה של גנים בתגובה לסיגנלים. קולטני גנים מסוג זה כבר משמשים כמטרות לרבים מתרופות ה- FDA שהאושרו לשימוש, ומה שהופך את ERRγ למטרה מעשית יותר מרבות אחרות, אף כי עדיין לא פיתחו תרופות שפועלות עליו באופן ישיר לעניין ההזדקנות בשריר.

המחקר נעשה בשיתוף פעולה רחב היקף שכלל מעל 20 מוסדות ומומן על ידי קרנות כמו הקרן לנוגדי הזדקנות (Novo Nordisk Foundation), מועצת המחקר האירופית, ומכון המחקר הלאומי של ארה"ב (NIH).

בדיקת הוכחות מעשיות

חשוב לשקול את המגבלות של תוצאות המחקר. המנגנון והאפקטים הוצגו בניסויים על עכברים ובתאים שבוצעו במעבדה. נתוני אדם מצביעים על קירוב של ירידה ברמות הקרדיוליפין עם ההזדקנות, but אין הוכחות מוצקות ששינוי כזה מונע ניוון שריר בבני אדם.

המציאה שהנוגדי חמצון עלולים להזיק מצריכה הפרדה בהשוואה בין המודלים שבחנו—עכברים עם ירידה חריגה ברמות הקרדיוליפין ולא באנשים בריאות. היא אינה מעידה שנטילת תוספי תזונה כמו ויטמין C או E מזיקה באופן כללי, אלא שהיא מראה כי חסימה אקראית של ROS עלולה להפריע לתגובות חיוניות של הגוף. סוגיה זו תעלה גם במחקרים נוספים על פעילות גופנית ותוספי תזונה.

קיימות דרכים אפשריות לטיפול שטרם נבדקו באנשים, ביניהן תרופות כמו Elamipretide, שניתנו לאישור מזורז על ידי ה-FDA לטיפול במחלת Barth, מחלה תורשתית נדירה. ההשפעה שלה על ניוון שריר הקשור להזדקנות לא הוכחה עדיין. ERRγ היא חלבון שנמצא בטווח הרחב של יעילות תרופתית, וחומרים המפעילים אותו נמצאים בשלבים מוקדמים של מחקר.

בשלב הנוכחי הכלים המוכחים לעיכוב אובדן שריר עם ההזדקנות הם עדיין שיטות מוכרות: אימוני התנגדות, פעילות גופנית שגרתית ותזונה מכילה חלבון בכמות מספקת. מחקרים אחרים מראים כי אימון סיבולת (אורכה) יכול להעלות את רמות הקרדיוליפין בשריר המבוגר, וזאת תובנה שהגיעה לסיכום ב-2025 הכולל של נושא הקרדיוליפין ותפקוד השריר. קשישים צריכים להיוועץ ברופא לפני שמתחילים או מפסיקים תוספי תזונה, במיוחד אם הם נוטלים תרופות נוספות.

המסקנה היא שמולקולה שנעלמת ככל שהגיל מתקדמים עשויה להיות גורם למעבר ההגנה בשריר, ומחזור מחדש של רמותיה הצליח להחזיר את השרירים ליכולת תפקודית. כדי לדעת אם גישה זו תועיל גם לבני אדם, נדרשות בדיקות קליניות מעמיקות יותר.